淺談?shì)斠喊b容器材料和生產(chǎn)工藝
1概述
醫(yī)用輸液包裝容器材料需符合下列要求：符合法定的藥典要求；與溶液和加入的藥物相并存；可滅菌并保持瓶無(wú)菌；選擇輸液包裝容器，還應(yīng)從生產(chǎn)廠(chǎng)和用戶(hù)兩方面綜合考慮：從輸液生產(chǎn)廠(chǎng)角度來(lái)看，要求一個(gè)輸液包裝容器適用于盡可能多的藥液，規(guī)格廣泛（0~5000ml），在一條輸液生產(chǎn)線(xiàn)上適用多種規(guī)格容器，同時(shí)還要求這種容器材料適于加熱或滿(mǎn)足滅菌要求，便于在聯(lián)動(dòng)狀態(tài)下檢查藥液的澄明度，從而使整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程自動(dòng)化。而從用戶(hù)角度來(lái)說(shuō)，尤其是醫(yī)護(hù)人員希望，一個(gè)輸液包裝容器易于操作和加藥處理，在使用前易于檢查容器內(nèi)藥液的質(zhì)量和澄明度，容器材料要透明，并且能滿(mǎn)足藥液較長(zhǎng)存放期的要求。
1.1
玻璃瓶玻璃瓶顯然可滿(mǎn)足上述要求，目前在我國(guó)得到較為廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢(shì)是顯而易見(jiàn)的，透明度高、與藥液共存性強(qiáng)，因而適用各種藥物的灌裝，且生產(chǎn)成本較低，受到廣大輸液生產(chǎn)廠(chǎng)的歡迎。但存在材料包裝較重、易碎和不易運(yùn)輸?shù)娜秉c(diǎn)；又由于采用平口玻瓶，內(nèi)襯滌綸薄膜翻口天然橡膠塞，鋁蓋加封的包裝形式，這種包裝形式存在產(chǎn)品貯存期短，不利于臨床安全用藥。
按玻璃的配方及理化性質(zhì)，可將輸液玻璃瓶的材質(zhì)分為I型和型兩種。I型為含硼硅酸鹽中性玻璃，配方中氧化硼的含量占10%理化性能良好，但價(jià)格較貴。型為鈉鈣玻璃，價(jià)格比I型便宜，但化學(xué)穩(wěn)定性較差，近幾年國(guó)內(nèi)出現(xiàn)一種改進(jìn)的型玻璃，在鈉鈣玻璃配方中加入約1%的氧化硼，并同時(shí)對(duì)內(nèi)表面進(jìn)行酸化處理，以提高玻瓶的理化性能，以達(dá)到歐洲及美國(guó)藥典對(duì)型輸液玻瓶的材質(zhì)要求，而且成本低于I型玻瓶。
國(guó)內(nèi)的輸液玻璃瓶在質(zhì)量上還存在一些不足。一是瓶子本身的外觀(guān)質(zhì)量方面存在缺陷，如瓶口光潔度較差、瓶壁厚度不均及瓶身?xiàng)l紋等，這些與模具材質(zhì)、加工工藝有關(guān)。另一個(gè)比較突出的問(wèn)題是瓶子的潔凈度較差，為了達(dá)到預(yù)期的清洗要求，往往要根據(jù)輸液瓶供貨的實(shí)際情況采取一些特殊的清洗措施方可確保洗瓶的質(zhì)量。
1.2
塑料瓶隨著塑料和塑料深加工技術(shù)的發(fā)展，許多發(fā)達(dá)國(guó)家采用性能優(yōu)良塑料制成瓶或軟袋形式的輸液容器，全自動(dòng)的塑料瓶（袋）輸液生產(chǎn)線(xiàn)，徹底解決藥液與膠塞接觸造成的澄明度質(zhì)量等問(wèn)題，提高產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，延長(zhǎng)貯存周期，保證臨床用藥安全。與玻瓶相比，塑料容器具有重量輕，不易破碎、易加工成型，便于實(shí)施全自動(dòng)化生產(chǎn)，省去了玻瓶運(yùn)輸、貯藏、清洗等工藝操作。特別是軟袋輸液包裝形式，其柔軟性可以在無(wú)進(jìn)氣的情況下滴藥，適用于戶(hù)外及不潔環(huán)境中安全輸液，受到醫(yī)護(hù)人員普遍歡迎。國(guó)外近年來(lái)通過(guò)復(fù)合塑料膜和夾層吸氣等技術(shù)，解決了塑料透氣透濕的難點(diǎn)，使易于氧化變質(zhì)的氨基酸輸液也可采用，擴(kuò)大了軟袋適用范圍。
常用的塑料瓶材料為無(wú)毒中密度聚乙烯或聚丙烯，采用雙向拉伸工藝制瓶，相比玻璃瓶，其透明度略差、耐熱性能也較差。而國(guó)內(nèi)外已有不少人士致力于改變材料的分子排列形式，改善瓶子的透明度。國(guó)外也有專(zhuān)利技術(shù)，將瓶身設(shè)計(jì)成不同的瓶壁，在藥液使用時(shí)瓶壁會(huì)自行凹陷，產(chǎn)生壓力，因而不需另插空氣管，避免了空氣對(duì)藥液的污染。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的塑料瓶輸液在滴液時(shí)尚需插入空氣管。
1.3
塑膜軟包裝容器塑料制膜技術(shù)的發(fā)展，為醫(yī)用輸液包裝材料開(kāi)辟了廣闊的前景。塑料膜可分為PVC膜（聚氯乙烯）和非PVC膜。下表列出了不同材料輸液容器性能比較。
用PVC制成的增塑PVC輸液軟袋在我不同材料輸液容器性能比較表玻璃瓶PVC軟袋多層共擠出膜軟袋透明度極好尚可好消毒后透明度極好一般尚好好墜落實(shí)驗(yàn)差一般極好生產(chǎn)安排好安排不宜停機(jī)好安排溫度適應(yīng)性很好尚可尚好好廢料量少大少成品率高略低高透氧性極低一般低透水性極低一般低（需外包裝）低自收縮性差好藥物相容性好尚好一般尚好毒性無(wú)有無(wú)后處理對(duì)環(huán)境影響無(wú)有無(wú)市場(chǎng)應(yīng)用我國(guó)很多我國(guó)較少多正在迅速增長(zhǎng)國(guó)較多地應(yīng)用于輸血液軟袋。但是增塑PVC袋在蒸汽滅菌幾個(gè)星期后袋膜會(huì)霧化，存貯期不宜過(guò)長(zhǎng)，又由于這種材料的薄膜具有水性滲透的特點(diǎn)，在滅菌和貯存時(shí)有必要在軟袋外套一個(gè)塑料袋。另外在pvc中的增塑劑容易被脂肪乳劑類(lèi)產(chǎn)品輸液浸出，還存在某些輸液中的藥份被軟袋吸收可能。因此，適用范圍受到了限制。
非PVC膜又分為復(fù)合膜和多層共擠出膜。復(fù)合膜有PP膜、PE膜等，它是早期的產(chǎn)品，仍有一些缺點(diǎn)，主要是只能生產(chǎn)單幅平膜對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求很高，制袋前還要對(duì)膜進(jìn)行清洗、干燥。
多層共擠出膜從90年代初得到迅速發(fā)展，它是一種A―B-A結(jié)構(gòu)形式，一個(gè)以聚丙烯為基材的彈性聚合物制成的薄膜B層夾在兩層A膜（由純聚丙烯制成）內(nèi)，它靠一種聚丙烯與聚丙烯為基材的聚合物之間的自然粘附，使用專(zhuān)門(mén)制造工藝，使各層聚合物參與一種特殊性能，共同擠出形成一種多層電交聯(lián)薄膜。此薄膜是一特別透明的、極為堅(jiān)韌的、具有高級(jí)理化性能的薄膜。這種多層共擠出膜比PVC膜有著許多優(yōu)點(diǎn)，如，無(wú)毒副作用、水及氧的透過(guò)率低、滅菌后不變色、無(wú)環(huán)保問(wèn)題等，因此適用范圍更廣?，F(xiàn)在應(yīng)用于醫(yī)藥輸液生產(chǎn)的，從制作膜工藝來(lái)說(shuō)，常用的有兩種形式：平管膜和筒形膜。采用平管膜體系制造輸液袋的優(yōu)勢(shì)在于：將輸液袋的焊縫部位降低到最小，使輸液袋的整體可靠性大大提高，此外平管膜制袋工藝可使材料損耗大為降低。
輸液包裝容器的改進(jìn)，勢(shì)必對(duì)輸液生產(chǎn)工藝提出了不斷改進(jìn)的要求，總體來(lái)說(shuō)，輸液生產(chǎn)工藝主要分為：容器清洗、藥液配制、灌封和滅菌等工序。三種形式輸液容器的輸液灌裝生產(chǎn)的工藝和設(shè)備各有自己的特點(diǎn)。
玻瓶輸液生產(chǎn)中，玻璃瓶、膠塞或滌綸薄膜墊需要清洗，目前國(guó)內(nèi)的玻瓶還需用酸或廢水處理問(wèn)題。塑料容器輸液生產(chǎn)中，由于容器是在潔凈環(huán)境下制作的，所以塑料瓶只需在灌裝前用無(wú)菌空氣吹洗或用注射用水沖洗即可，而多層共擠出膜軟袋輸液生產(chǎn)，袋子不需清洗。因此，采用塑料容器生產(chǎn)輸液可大大節(jié)省用水量。
藥液配制不論采用何種形式的輸液容器，都基本相同。若原料質(zhì)量差些，配制時(shí)采用濃配時(shí)活性炭脫色，再稀配后過(guò)濾，然后微孔精濾進(jìn)行灌裝；若原料質(zhì)量好，就可以直接采用一次配料過(guò)濾后再微孔精濾即可灌裝。
滅菌工序是輸液生產(chǎn)中很重要的環(huán)節(jié)，較常用的方式有熱壓蒸汽滅菌和水浴式（過(guò)熱水）滅菌。根據(jù)不同的容器材料采用不同的滅菌方式。對(duì)玻璃瓶來(lái)說(shuō)，熱壓或水浴式滅菌方式都可以，而且滅菌溫度可達(dá)到121°C以上；塑料瓶一般采用水浴式滅菌，但PE瓶滅溫度不能到121C；PVC摸和多層共擠出膜軟袋也采用水浴式滅菌，滅菌溫度可達(dá)到121C.輸液包裝容器材料改革，促進(jìn)了輸液生產(chǎn)工藝的技術(shù)進(jìn)步，同時(shí)對(duì)灌裝機(jī)械提出了新的要求。下面分別論述三種材料輸液包裝容器的生產(chǎn)工藝特點(diǎn)。
2玻璃瓶輸液生產(chǎn)工藝
玻瓶輸液生產(chǎn)工藝在我國(guó)較為成熟洗灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)在結(jié)構(gòu)上國(guó)內(nèi)外基本相同，但國(guó)外設(shè)備加工精細(xì)、造型美觀(guān)、運(yùn)轉(zhuǎn)靈活、噪音小，采用凈化裝置；國(guó)內(nèi)近年來(lái)的技術(shù)改造和創(chuàng)新，設(shè)備性能、聯(lián)動(dòng)化自動(dòng)化水平得到大大提高。玻瓶輸液生產(chǎn)工藝尚存在一些問(wèn)題不易控制，主要表現(xiàn)在：2.1洗瓶洗瓶在玻瓶輸液生產(chǎn)中是不可缺少的，原料瓶的清潔度決定了洗瓶工藝，瓶子的清潔度高，那么只要用純水、注射用水分別進(jìn)行堿液來(lái)進(jìn)行粗清洗不僅耗水量鯉且還有刷洗即可猛沛垢那么就要酸或堿液，刷洗，這就對(duì)洗瓶機(jī)等設(shè)備提出了要求，能耐酸或耐堿的腐蝕，同時(shí)還有三廢處理的要求。2.2膠塞及襯墊我國(guó)現(xiàn)在還有較多輸液生產(chǎn)廠(chǎng)采用翻口天然膠塞，表面比較粗糙，對(duì)微生物、熱源物質(zhì)及其它污染物有較強(qiáng)的吸附力；另一方面，膠塞本身經(jīng)不起互相的摩擦，在清洗過(guò)程也不宜使用機(jī)械性攪拌，否則有可能損傷它的表面層，造成更多的不溶性微粒。一般采用清洗、煮沸、再反復(fù)漂洗。若膜有破裂或放膜有偏差，則在短期熱壓滅菌或長(zhǎng)期浸泡過(guò)程中析出雜物而導(dǎo)致污染。即使已有生產(chǎn)廠(chǎng)使用“T型丁基膠塞，輸液生產(chǎn)廠(chǎng)在膠塞清洗過(guò)程中也需要硅化，沒(méi)有硅化的膠塞潤(rùn)滑性差，化，而且過(guò)度的硅化會(huì)給輸液的澄明度帶來(lái)消極影響。
據(jù)有關(guān)實(shí)驗(yàn)報(bào)道：瓶裝大輸液中所存在的粒子是在產(chǎn)品滅菌中由膠塞和瓶子上剝落而來(lái)的，環(huán)境空氣中粒子對(duì)瓶裝輸液污染影響很小。玻璃瓶、膠塞和滌綸薄膜的清洗是玻瓶輸液生產(chǎn)中很重要的一道工序，輸液質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接與這些清洗工序是否符合潔凈要求有關(guān)。而且玻瓶等清洗到什么程度可認(rèn)為到要求，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。
另外玻瓶輸液生產(chǎn)中一個(gè)極為突出的問(wèn)題，就是用水。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計(jì)報(bào)道：清洗一個(gè)玻璃瓶（包括1個(gè)膠塞和滌綸薄膜墊）的用水量大約要3kg.如果以一個(gè)年產(chǎn)規(guī)模1000萬(wàn)瓶輸液生產(chǎn)線(xiàn)計(jì)，一年清洗就將耗水3萬(wàn)噸，那可是一個(gè)不小的用水量??；而用于灌裝的水，按瓶子規(guī)格為500ml計(jì)算，灌裝水量一年僅有5000噸。我國(guó)是一個(gè)水資源緊缺的國(guó)家，樹(shù)立節(jié)約用水的觀(guān)念是非常重要的。
3塑料瓶輸液生產(chǎn)工藝
塑料瓶輸液灌裝生產(chǎn)一般有二種形式。一種是制瓶機(jī)與灌裝一封口分離。這種工藝是制瓶機(jī)放在一個(gè)單獨(dú)的地方，在10000級(jí)控制環(huán)境下，將聚丙烯或聚乙烯顆粒在制瓶機(jī)里熔融、擠壓、拉伸、無(wú)菌空氣吹成管狀，再加熱經(jīng)雙軸延伸制成不開(kāi)口的瓶子存放，使用時(shí)在灌裝一封口機(jī)上將瓶口切割成型，用無(wú)菌空氣吹洗后灌裝、加蓋熔封（00級(jí)層流保護(hù)）。
另一種是制瓶一灌裝一封口是在一套裝置里完成。在10000級(jí)控制環(huán)境下，聚丙烯或聚乙烯顆粒在攝氏180度下熔融，經(jīng)擠壓機(jī)擠成一根自由流動(dòng)的管子，將其切成所要求的規(guī)格，與密封的模子一起移到吹制和灌裝的位置，在那里，管子被無(wú)菌空氣吹制成型，吹畢，計(jì)量裝置即以規(guī)定容量的藥液灌入在實(shí)際灌封過(guò)程中難以實(shí)現(xiàn)上塞操作自動(dòng)在模丨子中的瓶里，緊接著模子子上部加蓋后將七十年代西方發(fā)達(dá)國(guó)家就開(kāi)始塑料瓶替代玻璃瓶用作輸液的包裝容器了。我國(guó)在八十年代初引進(jìn)第一條塑瓶輸液生產(chǎn)線(xiàn)，到目前為止，塑瓶輸液生產(chǎn)線(xiàn)占我國(guó)全部大輸液生產(chǎn)量的3%都不到。其原因是多方面：首先，塑瓶的本身特性決定的，透明度相對(duì)玻瓶要差，不利于澄明度的檢驗(yàn)。聚乙烯塑料瓶不耐高溫，滅菌時(shí)不能達(dá)到FDA所要求的121聚丙烯塑料瓶不耐低溫，遇冷易脆、邊緣開(kāi)裂，不能長(zhǎng)期存放。
第二，制瓶一灌裝一封口裝置尚未國(guó)產(chǎn)化，國(guó)內(nèi)已有的塑瓶輸液生產(chǎn)線(xiàn)都是引進(jìn)的。第三，塑料顆粒質(zhì)量直接影響瓶子的好第四，制瓶機(jī)性能優(yōu)劣也與瓶子的質(zhì)量有關(guān)，制瓶一灌裝一封口裝置操作要求較高，需要有熟練操作的工人。
4塑料軟袋輸液生產(chǎn)工藝袋輸液灌裝一般從制袋開(kāi)始：放卷―打印―外形封口―修剪―接口送料/定位―接口封口―袋上部封口―最后封口出袋―袋儲(chǔ)存―進(jìn)袋―真空/或進(jìn)氮?dú)猕D灌裝―加蓋―出袋。制袋、灌裝和封口在10000級(jí)（灌裝和封口在局部100級(jí)層流保護(hù)下進(jìn)行）控制環(huán)境下在一條機(jī)械裝置上完成。
目前國(guó)內(nèi)已有數(shù)家合資廠(chǎng)和國(guó)內(nèi)輸液生產(chǎn)廠(chǎng)引進(jìn)制袋一灌裝一封口一體機(jī)成套設(shè)備，生產(chǎn)輸液產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量較優(yōu)，且已取得壞顆粒鄧不好會(huì)提高的破損fee伽也國(guó)內(nèi)鼯的認(rèn)可。但由于現(xiàn)在軟袋成本比玻VW.瓶高，若用于普通輸液生產(chǎn)，由于市場(chǎng)沒(méi)有完全能優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)，因而生產(chǎn)成本不過(guò)關(guān)；而用于高附加值產(chǎn)品輸液產(chǎn)品，多層共擠出膜軟袋是很好的選擇。
塑料容器輸液生產(chǎn)工藝省去玻瓶輸液生產(chǎn)中玻瓶等煩瑣的清洗工序，大大節(jié)省了用水量、生產(chǎn)廠(chǎng)房用地（玻瓶輸液生產(chǎn)中的玻瓶?jī)?chǔ)存和清洗房間、膠塞儲(chǔ)存和清洗房間等），改善了生產(chǎn)環(huán)境。
綜上所述，隨著輸液容器材料的改良，大輸液的生產(chǎn)工藝和設(shè)備有著一個(gè)匹配過(guò)程，但一個(gè)新材料的使用要有一個(gè)認(rèn)識(shí)、適應(yīng)和推廣過(guò)程。就我國(guó)目前的國(guó)情，三種材料的輸液容器還將在較長(zhǎng)時(shí)間里并存。
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